指宿最早出现人类活动大约是在3万年前的旧石器时代。从那个时候开始，这里的人们就对这附近多次喷发的火山十分敬畏，然而又一直深受火山的恩惠。

・桥牟利川遗迹（国家历史文化遗产） 桥牟利川遗迹是开闻岳火山喷发时掩盖的村落遗迹。这在日本国内也是非常重要的遗迹，在1924年被申报为国家历史文化遗产。意大利维苏威火山大喷发淹埋了庞贝城，这里也被称为“东洋庞贝城”。

公元874年3月25日开闻岳又一次大喷发，当时政府出版物『日本三大实录』记载了这一天的情景。“3月25日夜、开闻的神灵站在山峰之巅发起炎炎大火，整个天空被映成了红色。雷鸣四起、烟雾冲天，灰沙纷落。傍晚天降大雨，农作物绝收。占卜为何会出现这种现象，结果是因为『神社没有清扫。圣灵愤怒。』众生随即供奉祭祀开闻岳的神灵。”

这里记载的神社就是现在有名的观光胜地，坐落在开闻岳山麓的枚闻神社。

指宿、位于萨摩半岛的最南端，自古以来都是萨摩藩的重要出海口。特别是山川港、从中世纪开始就是繁盛的国际贸易港。1546年、葡萄牙商人阿尔瓦雷斯来到这里，著作了西洋人发现日本的『日本报告』一书。这是第一次把指宿介绍到西方。

在近代史上、江户时代的山川港是萨摩的统治藩主最为重视的港口。来往海上的商人们通过琉球王国（现在的冲绳县），担当了当时和中国进行贸易的重要角色。在指宿港树立的铜像是第8代滨崎太平次，他率领当时日本最大的商船船队积累了巨大的财富。岛津家的家主们，为了保持和商人们的关系，经常到访指宿，泡过温泉后才回去。